Comprendere i geni che fanno battere il nostro orologio circadiano

Ti sei mai chiesto perché non ti senti stanco fino a tarda notte ma il tuo coniuge dorme profondamente alle 22 e si sveglia spontaneamente alle 6?

Ognuno di noi possiede un orologio biologico interno, chiamato orologio circadiano, che organizza le attività interne ed esterne del nostro corpo nell'arco delle 24 ore.

Sebbene questi orologi possano essere influenzati, ad esempio, dall’esposizione alla luce solare e alla luce elettrica, anche i nostri geni svolgono un ruolo nel loro funzionamento. Questo è uno dei motivi per cui le abitudini di sonno e veglia possono variare da individuo a individuo. E questo potrebbe anche spiegare perché alcune cronoterapie, che aiutano a cambiare i tempi dell’orologio circadiano, come le light box e l’assunzione dell’ormone naturale melatonina come integratore, variano in dose ed efficacia da persona a persona.

Gli orologi circadiani si trovano nelle singole cellule del nostro corpo. Mio gruppo di ricerca presso l’Università di Notre Dame sta analizzando i meccanismi molecolari di questi orologi cellulari, osservando come i geni e le proteine ​​da essi prodotti controllano la moltitudine di ritmi di 24 ore nelle nostre funzioni corporee.

Riteniamo che una migliore comprensione del sistema circadiano, dai geni fino alla fisiologia e al comportamento, consentirà lo sviluppo di cronoterapie nuove e migliorate.

Come funzionano gli orologi circadiani?

A almeno 15 geni si ritiene che costituiscano gli ingranaggi del meccanismo dell'orologio circadiano. Le variazioni genetiche naturali in questi componenti possono provocare profonde differenze negli orologi circadiani da persona a persona. Questo è il motivo per cui alcune persone hanno un ciclo dell'orologio circadiano breve o lungo, e perché alcune persone sono mattinieri e altri sono nottambuli.

Alcuni di questi geni e le proteine ​​da essi prodotti formano una serie di percorsi molecolari interagenti che poi si riavvolgono l'uno sull'altro. Lo schema temporale dell’attivazione e disattivazione dei geni ricomincia da capo una volta ogni 24 ore, dandoci un orologio giornaliero quasi perfetto.

Gli orologi circadiani fanno molto di più che dirci quando avere sonno e quando svegliarci. Si trovano in quasi tutti i sistemi di organi del nostro corpo, come nel cervello, nel cuore e nel fegato. Gli orologi modificano quindi i processi cellulari durante il giorno specifici di ciascun tessuto. Quando questi sistemi di organi non sono sincronizzati tra loro, cosa che può verificarsi durante il lavoro a turni e il jet lag, possono contribuire a problemi di salute.

Il coordinamento degli orologi interni è fondamentale

L’orologio del fegato, ad esempio, controlla molti dei processi biologici coinvolti nell’immagazzinamento e nel rilascio delle molecole di energia. I ritmi circadiani in queste cellule sono in sintonia con altri sistemi di organi del corpo, come le cellule adipose e il cervello.

Gran parte della funzione del fegato è dedicata alla conservazione delle molecole del cibo quando queste sono in abbondanza, come quando abbiamo appena consumato un pasto. Il fegato quindi mobilita i nutrienti quando digiuniamo mentre dormiamo.

Se mangi nel cuore della notte, ad esempio, ciò può compromettere i processi del corpo per immagazzinare questi nutrienti in modo appropriato. Il lavoro a turni e il jet lag possono causare problemi metabolici perché i tempi dei processi tra i sistemi di organi non sono più coordinati correttamente e i tempi tra questi sistemi e l’ambiente esterno sono interrotti. Le conseguenze a lungo termine di una così scarsa coordinazione tra i nostri orologi interni e l’ambiente esterno possono portare allo sviluppo di una fisiologia anormale e, in definitiva, a disturbi come l’obesità e il diabete.

Infatti, l'incidenza delle malattie cardiovascolari e metaboliche, dell'obesità e del diabete è elevata elevata nei lavoratori a turniche rappresentano circa Il 15% della forza lavoro.

La chiave è portare tutti questi processi sulla stessa traccia temporale e in sincronia con il fuso orario in cui operi. Quindi, osservare i geni che svolgono un ruolo nel funzionamento di questi orologi può aiutarci a capire come rimangono sincronizzati.

Capire meglio quali geni sono coinvolti nella regolazione di questi orologi circadiani potrebbe metterci sulla strada per trovare trattamenti e terapie migliori per aiutare le persone ad adattarsi ai cambiamenti temporali.

Disaccoppiare i freni genetici dell'orologio circadiano

Il nostro laboratorio, in collaborazione con l'Università di Oxford e Hoffmann-La Roche, ha identificato un nuovo percorso biologico coinvolto nel ripristino dell'orologio circadiano, che è stato pubblicato sulla rivista Cell.

Abbiamo scoperto che impedire l'espressione di un gene chiamato SIK1 o inattivare la proteina che produce può alleviare gli effetti del jet lag.

Si tratta di una scoperta notevole perché rivela un nuovo percorso biologico che controlla il meccanismo di ripristino dell'orologio e perché la proteina espressa da SIK1 è un enzima chinasi. Le chinasi proteiche costituiscono una delle classi più comuni di bersagli farmacologici, il che rende la proteina SIK1 un bersaglio attraente per la manipolazione farmacologica.

Il nostro laboratorio ha anche rivelato un ruolo unico per un gene chiamato ID2 nella regolazione del modo la luce reimposta l'orologio circadiano e come l'orologio può controllare i processi a valle, inclusa la definizione dei ritmi delle 24 ore metabolismo dei grassi e degli zuccheri

Negli animali abbiamo riscontrato che l'assenza di ID2 interrompe il normale ciclo di alimentazionee rende gli animali entrambi pendere E supersensibilizzati all'insulina. Ciò suggerisce che l’ID2 potrebbe essere un importante obiettivo terapeutico per ripristinare gli orologi circadiani e controllare i disturbi metabolici, come l’obesità e il diabete.

Gli animali a cui manca il gene ID2 sono anche altamente reattivi al ripristino dell'orologio tramite la luce. Invece di impiegare una settimana per adattarsi al nuovo fuso orario, si adattano in uno o due giorni. Sia ID2 che SIK1 sembrano funzionare come freni naturali sul meccanismo di ripristino dell’orologio e, in linea di principio, un giorno potrebbero diventare bersagli farmacologici per regolare i nostri ritmi biologici.

Luce intensa al mattino e buio di notte

Sebbene questa ricerca sia promettente, i trattamenti che utilizzano questa ricerca probabilmente sono ancora lontani.

Nel frattempo, ci sono alcune cose che puoi fare per mantenere i tuoi orologi interni sincronizzati e in linea e per adattarsi più rapidamente alle interruzioni. Le cronoterapie, come l’esposizione temporizzata alla luce e l’assunzione di integratori di melatonina, possono aiutare a modificare i tempi dell’orologio circadiano. Questi metodi possono prevenire o ridurre i problemi che il jet lag o il lavoro a turni possono causare e coadiuvano nel trattamento del disturbo affettivo stagionale.

Poiché la luce dell’alba ripristina il nostro orologio biologico e ci mantiene in sincronia con il mondo esterno, ottenere una buona dose di luce mattutina è fondamentale.

Svegliarsi nel buio più totale e andare al lavoro al buio non aiuta. Solo perché la sveglia dice le 7 del mattino non significa che siano le 7 del mattino nel tuo corpo. L’esposizione alla luce intensa notturna, inclusa quella emessa dai gadget elettronici, può spostare il tuo orologio biologico nella direzione sbagliata, rendendo ancora più difficile alzarsi il giorno successivo. Alcuni di noi combattono ogni giorno la nostra fisiologia.

Anche mantenere una routine fissa di andare a dormire alla stessa ora può essere utile.