Le farmacoterapie per la narcolessia esistono nel mercato dei farmaci da prescrizione degli Stati Uniti da decenni. Tuttavia, nessuna ha preso di mira il sistema dell'orexina (ipocretina), nonostante sia alla base del disturbo neurologico del sonno.
Tuttavia, diverse aziende biofarmaceutiche stanno attivamente studiando farmaci candidati che abbiano come bersaglio il sistema dell'orexina, il che significa che entro il prossimo anno o due, un farmaco incentrato sul sistema dell'orexina potrebbe diventare un'opzione per le persone affette da narcolessia.
ha parlato con un dirigente di ricerca e sviluppo (R&S) di una di queste aziende, Alkermes, a SLEEP 2024. Ecco i punti salienti della nostra conversazione.
Interesse per i composti dell'oressina 2
“Quando comprendiamo la fisiopatologia di malattie come la narcolessia di tipo 1 (NT1), ci rendiamo conto che questi pazienti hanno una carenza di neuroni produttori di orexina”, afferma Craig Hopkinson, MD, vicepresidente esecutivo di R&S e direttore medico presso Alkermes. “Quindi progettare agenti che possano davvero affrontare quel basso tono di orexina sottostante è stato un obiettivo e ciò che ha guidato molto entusiasmo nel settore”.
ALKS 2680 è il nuovo agonista orale sperimentale del recettore dell'oressina 2 (OX2R) dell'azienda. È circa 5.000 volte più selettivo per l'oressina 2 rispetto all'oressina 1 e circa 10 volte più potente del neuropeptide naturale. “Una delle grandi sfide… è che si desidera essere selettivi per l'oressina 2 rispetto all'oressina 1”, afferma Hopkinson. “Quello che limita le aziende nel settore sono le sfide legate alla chimica. Altri programmi hanno riscontrato problemi di tossicità epatica e altri problemi. Ciò su cui ci siamo concentrati è l'utilizzo della chimica medicinale avanzata per ottenere quel profilo ottimizzato”.
Progettazione ALKS 2680
L'obiettivo di Alkermes è sviluppare un composto biodisponibile per via orale adatto per una somministrazione mattutina giornaliera con un'elevata potenza e un profilo di sicurezza accettabile che possa affrontare l'eccessiva sonnolenza diurna, nonché la qualità e la durata della veglia. “Anche se stiamo puntando a una somministrazione giornaliera, vogliamo avere un periodo di efficacia di otto-dieci ore, dopodiché scenderà al di sotto della soglia di concentrazione per l'efficacia”, aggiunge Hopkinson.
L'idea è di imitare il ciclo dell'orexina delle persone sane. Vale a dire, un periodo di veglia seguito da un attacco di sonno normale. “Quella era la nostra ipotesi di progettazione e finora siamo entusiasti di ciò che sta emergendo dai nostri dati”, afferma Hopkinson.
I suoi studi di fase 1 indicano che le persone con narcolessia di tipo 2 (NT2) necessitano di una dose più elevata rispetto a quelle con NT1. Secondo Hopkinson, questo avviene perché la popolazione NT1 ha una carenza assoluta di tono orexinico rispetto al tono orexinico relativamente più normale delle persone con NT2, che “hanno una carenza di orexinico, ma sono meno sensibili all'orexinico rispetto alla popolazione NT1”, afferma Hopkinson. “La sensibilità è ciò che porta alle dosi elevate”.
Misurazione dei miglioramenti nei sintomi della narcolessia
Fase 1
Alkermes ha presentato i dati dello studio proof-of-concept di fase 1b come riassunto dell'ultima ora allo SLEEP 2024. Lo studio ha misurato il miglioramento dei sintomi della narcolessia utilizzando il Maintenance of Wakefulness Test (MWT), che, sebbene non ampiamente utilizzato in clinica, è al centro dell'attenzione delle agenzie di regolamentazione.
Nelle persone con NT1, il trattamento con ALKS 2680 ha determinato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi nella latenza media del sonno sul MWT, con una variazione media rispetto al basale rispetto al placebo di 18,4 minuti a 1 mg, 22,6 minuti a 3 mg e 34,0 minuti a 8 mg. Il trattamento con placebo ha determinato una riduzione di circa 1,4 minuti nella latenza media del sonno rispetto al basale. Prima del trattamento con ALKS 2680, questi pazienti avevano una latenza media del sonno sul MWT di circa sei minuti.
Lo studio ha anche analizzato il cambiamento rispetto al basale sulla Karolinska Sleepiness Scale soggettiva come endpoint esplorativo. Il punteggio medio al basale era di circa 7 (con 1 “estremamente vigile”, 9 “estremamente assonnato” e 5 “né vigile né assonnato”). ALKS 2680 ha mostrato miglioramenti di 2-3 punti nell'allerta auto-riportata tra 1 e 8 ore, indicando miglioramenti clinicamente significativi.
Dose-risposta
Le risposte alla dose “molto chiare” nei partecipanti NT1 alle dosi da 1, 3 e 8 mg “erano sia clinicamente che statisticamente significative in termini di cambiamento rispetto al basale rispetto al placebo”, afferma Hopkinson. “Ogni dose si è effettivamente separata statisticamente e abbiamo ritenuto che il miglioramento nella latenza del sonno riflettesse anche un risultato clinicamente significativo per ciascuna di quelle dosi”.
Una risposta alla dose molto chiara, statisticamente e clinicamente significativa, è stata osservata anche nei partecipanti NT2, studiati con dosi di 5, 12 e 25 mg.
“È stato piuttosto emozionante”, aggiunge Hopkinson, quando si è tenuto conto della linea di base nei dati osservati, i punteggi MWT si sono normalizzati.
Fase 2
Dosi per i pazienti NT1 per il reclutamento in corso sperimentazione di fase 2 saranno 4, 6 e 8 mg e, per i pazienti NT2, 10, 14 e 18 mg.
L'endpoint primario è una variazione della latenza media del sonno sul MWT dal basale alla sesta settimana. Gli endpoint secondari chiave includono la Epworth Sleepiness Scale e il tasso di cataplessia settimanale. Gli investigatori esploreranno anche i dati della polisonnografia per possibili valutazioni della qualità del sonno.
“Quali sono i risultati riportati dai pazienti che sono importanti? Ne abbiamo inseriti alcuni nel nostro programma di fase 2”, afferma Hopkinson, tra cui la Karolinska Sleepiness Scale e la Narcolepsy Severity Scale. “L'attenzione è rivolta a quali sono i più importanti uscendo dalla fase 2 e poi a selezionare gli endpoint della fase 3 per riflettere l'esperienza dei pazienti”.
Profilo di sicurezza
Poiché diversi farmaci incentrati sul sistema orexina hanno segnalato effetti avversi preoccupanti nei loro studi clinici (tra cui effetti epatotossici in uno studio Takeda e disturbi visivi in uno studio Jazz Pharmaceuticals), è stato chiesto informazioni sugli effetti avversi segnalati finora negli studi su Alkermes ALKS 2680.
Alkermes si è concentrato sul profilo metabolico del farmaco candidato in fase preclinica, caratterizzando completamente i metaboliti identificati e la loro reattività. “A questo punto siamo fiduciosi nel profilo metabolico del farmaco”, afferma Hopkinson.
Gli studi di fase 2 hanno rilevato:
- ALKS 2680 è stato generalmente ben tollerato in tutte le dosi testate nei pazienti con NT1. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati di gravità lieve, transitori e auto-risolti (con un caso moderato di nausea in un partecipante che era a digiuno e si è risolto con l'assunzione di cibo). Non si sono verificati eventi avversi gravi. Gli eventi avversi osservati in >1 paziente sono stati insonnia, pollachiuria, ipersecrezione salivare, diminuzione dell'appetito, vertigini e nausea.
- Non sono stati segnalati eventi avversi gravi o eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio nei pazienti con NT1. Non sono state rilevate modifiche clinicamente significative, emergenti dal trattamento e correlate al farmaco rispetto al basale nei valori di laboratorio a qualsiasi dose. Non sono stati identificati segnali di sicurezza cardiovascolare nei segni vitali o nei parametri dell'elettrocardiogramma.
“Negli studi NT2 e (ipersonnia idiopatica), ancora una volta abbiamo visto insonnia, aumento della produzione di urina e qualche capogiro. Ancora una volta, prevalentemente eventi avversi lievi, auto-risolutivi”, afferma Hopkinson. “Abbiamo visto un moderato in ciascuno di quei due gruppi alla dose elevata di 25 mg; si trattava di pollachiuria moderata”.
Gli eventi avversi urinari non suggeriscono alcun collegamento con l'epatotossicità, afferma Hopkinson. “È una frequenza aumentata, non un volume aumentato di produzione di urina”, afferma.
Secondo Hopkinson, Alkermes sta monitorando gli effetti collaterali visivi. “Abbiamo visto una fotofobia nella popolazione NT2 a dosi elevate, che si è verificata circa un'ora dopo la somministrazione ed è scomparsa entro due ore”, afferma. “L'altro è stato un disturbo visivo in (ipersonnia idiopatica), ancora una volta a dosi elevate e un'ora dopo la somministrazione ed è scomparso entro un'ora dalla comparsa.
“Finora, il nostro profilo è quello che consideriamo accettabile, con episodi prevalentemente lievi a questo punto.”
Prossimi passi per i farmaci basati sul sistema orexina
Questi risultati sono promettenti, ma ci vorrà ancora del tempo prima che qualsiasi farmaco che abbia come bersaglio il sistema dell'orexina sia indicato per le persone con narcolessia. Nel caso di Alkermes, si prevede che il suo studio di fase 2 sarà completato a luglio 2025. Altri farmaci che cercano di porre rimedio alla fisiopatologia sottostante della narcolessia sono all'orizzonte. I prossimi anni saranno probabilmente un periodo entusiasmante.
