Riepilogo: Uno studio collaborativo del Mount Sinai e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha rivelato un nuovo ruolo dei neurotrasmettitori monoaminici come la serotonina, la dopamina e l'istamina nella regolazione dei ritmi e del comportamento circadiani. La ricerca identifica il modo in cui questi neurotrasmettitori si legano chimicamente alle proteine istoniche, influenzando i modelli di espressione genetica e l'attività neurale. Questo meccanismo, facilitato dall’enzima transglutaminasi 2 (TG2), offre approfondimenti sui disturbi legati al ritmo circadiano e sulle potenziali strategie terapeutiche per condizioni come l’insonnia, la depressione e le malattie neurodegenerative.
Punti chiave:
- Modifiche degli istoni e ritmi circadiani: Lo studio ha scoperto che i neurotrasmettitori monoamminici, inclusa l'istamina, possono legarsi chimicamente alle proteine istoniche, regolando l'espressione genetica circadiana e influenzando i cicli e il comportamento sonno/veglia.
- Nuovo ruolo enzimatico della TG2: È stato scoperto che la transglutaminasi 2 non solo aggiunge neurotrasmettitori agli istoni, ma li sostituisce o rimuove anche, alterando dinamicamente i modelli di espressione genetica in risposta agli stimoli ambientali.
- Potenziale terapeutico: I risultati evidenziano un meccanismo indipendente dalla neurotrasmissione per la regolazione circadiana e suggeriscono nuovi percorsi per lo sviluppo di trattamenti per disturbi come l'insonnia, la depressione e il morbo di Parkinson.
Uno sforzo di collaborazione tra il Monte Sinai e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha fatto luce su come i neurotrasmettitori monoamminici come la serotonina, la dopamina e ora l'istamina aiutano a regolare la fisiologia e il comportamento del cervello attraverso il legame chimico di queste monoammine con le proteine istoniche, le proteine principali che impacchettano il DNA. delle nostre cellule.
Scoprendo come queste modificazioni degli istoni influenzano il cervello, il team ha identificato un nuovo meccanismo per controllare l'espressione genetica circadiana e i ritmi comportamentali.
I risultati del team, pubblicati in potrebbe eventualmente guidare lo sviluppo di terapie mirate per condizioni che comportano interruzioni del ritmo circadiano, come l’insonnia, la depressione, il disturbo bipolare e le malattie neurodegenerative.
Nuovo ruolo delle monoammine nella regolazione dei geni circadiani
“I nostri risultati sottolineano che l'orologio interno del cervello è influenzato dai neurotrasmettitori chimici monoamminici in un modo non precedentemente apprezzato, in modo tale che le monoammine possono modificare direttamente gli istoni, che a loro volta regolano i modelli di espressione genetica circadiana del cervello, la plasticità neurale e l'attività del sonno o della veglia.” dice l'autore principale Ian MazePhD, ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute, professore di neuroscienze e scienze farmacologiche presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai e direttore del Centro per l'ingegneria dell'epigenoma neurale del Monte Sinai, in un comunicato.
“Questo meccanismo rivoluzionario rivela, per la prima volta, come gli eventi circadiani che stimolano la segnalazione dei neurotrasmettitori (o viceversa) nel cervello possono esercitare effetti dinamici sui neuroni alterando direttamente la struttura del DNA”, aggiunge Yael DavidPhD, un biologo chimico che dirige lo Yael David Lab presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e co-autore principale dello studio, in un comunicato. “Ci impegniamo ad acquisire una comprensione più completa di questi meccanismi in modo che questo lavoro possa eventualmente contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche per il trattamento dei disturbi cerebrali legati al circadiano e ad altri disturbi cerebrali”.
TG2 e modifiche degli istoni
Un lavoro precedente del Maze Laboratory ha scoperto che la serotonina e la dopamina, oltre al loro ruolo di neurotrasmettitori – messaggeri chimici che trasportano segnali tra le cellule nervose, controllando una moltitudine di funzioni corporee vitali – possono anche legarsi alle proteine istoniche, in particolare H3.
Queste proteine modulano direttamente i programmi di espressione genetica nel cervello che contribuiscono a processi e comportamenti biologici complessi (incluso lo sviluppo neurologico, la vulnerabilità alle ricadute da farmaci e la suscettibilità allo stress) e contribuiscono alla malattia, quando disturbati. Il laboratorio ha inoltre appreso che l’enzima responsabile della modifica degli istoni con serotonina e dopamina è la transglutaminasi 2 (TG2).
Nel loro ultimo studio, i ricercatori del Nash Family Department of Neuroscience e del Friedman Brain Institute del Monte Sinai e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno utilizzato un approccio altamente interdisciplinare per decifrare il meccanismo biochimico della TG2.
I team hanno scoperto che TG2 agisce come regolatore dei neurotrasmettitori monoamminici intracellulari con la capacità non solo di aggiungere monoammine all'istone H3 ma anche di cancellare e scambiare un neurotrasmettitore monoamminico con un altro sull'H3, con diverse monoammine che controllano i modelli di espressione genetica attraverso meccanismi indipendenti.
“L'idea è nata da una semplice osservazione degli intermedi chimici formati dalla TG2 con il suo cofattore, rivelando una nuova dinamica”, afferma il primo autore dello studio, Qingfei Zheng, PhD, ex borsista post-dottorato presso lo Yael David Lab, che ora è un membro della facoltà della Purdue University, in un comunicato.
Maze afferma: “Questi risultati, tra i primi nel loro genere, implicano che più regioni del cervello, che possono ospitare pool eterogenei di monoammine, possono scambiare rapidamente monoammine sugli istoni in risposta a stimoli esterni per regolare direttamente i programmi di espressione genetica”.
Implicazioni per i ritmi circadiani e oltre
“Questo meccanismo unico suggerisce che ulteriori modifiche dell'istone monoammina potrebbero essere regolate dinamicamente, svolgendo potenzialmente un ruolo nel controllo di eventi complessi nel cervello”, aggiunge David in un comunicato.
Sulla base di questo nuovo meccanismo d'azione, il team ha ipotizzato che le fluttuazioni intracellulari nelle concentrazioni di monoammine possano portare al loro utilizzo selettivo da parte del TG2, che potrebbe quindi innescare nuove modifiche degli istoni. Infatti, i ricercatori hanno identificato l'istaminilazione (riferendosi alla reazione della TG2 con il donatore metabolico istamina) come una nuova modificazione degli istoni e hanno dimostrato che essa, insieme al processo affine noto come sierotonilazione H3, svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei ritmi circadiani nel cervello del topo, insieme al comportamento circadiano.
“L'istaminilazione suggerisce anche un nuovo meccanismo indipendente dalla neurotrasmissione su come il nostro cervello controlla i cicli sonno/veglia, che sono interrotti in molti disturbi”, afferma Maze in un comunicato.
Dato il ruolo fondamentale svolto dall’istamina in altri processi biologici e stati patologici, tra cui la regolazione del sistema immunitario e il cancro, i ricercatori sono ora interessati a esplorare ulteriormente il modo in cui viene controllata la monoaminilazione degli istoni dipendente dalla TG2.
“Delucidando i meccanismi di regolazione del TG2, potremmo essere in grado di ottenere preziose informazioni sulle malattie legate alla disregolazione monoaminergica, tra cui depressione, schizofrenia e morbo di Parkinson. Il nostro lavoro rappresenta davvero uno studio fondamentale che, si spera, porterà a ricerche più avanzate sugli esseri umani, con importanti implicazioni terapeutiche”, conclude Maze in un comunicato.
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