Per le persone con narcolessia di tipo 1, cataplessia più spesso colpisce durante i momenti più felici della vita: ridere con la famiglia, giocare o incontrare inaspettatamente un amico.1 Nonostante questo schema ben noto, i ricercatori non hanno mai compreso appieno perché le esperienze sociali positive possano innescare improvvisamente la perdita del tono muscolare.
Un nuovo studio indica l’ossitocina, l’ormone meglio conosciuto per il suo ruolo nei legami sociali, come parte fondamentale della risposta.2 Poiché è noto che le interazioni sociali positive aumentano il rilascio di ossitocina, i ricercatori hanno studiato se il neuropeptide aiuta a spiegare perché quegli stessi momenti possono innescare la cataplessia.
In un modello murino di narcolessia, hanno scoperto che l’ossitocina attiva un percorso cerebrale che sembra guidare la cataplessia durante le interazioni sociali positive.
“Avevamo la sensazione che fosse l'ossitocina o qualche altro ormone legato alla società (che) avrebbe aumentato la cataplessia”, afferma Carrie MahoneyPhD, docente di neurologia presso la Divisione di Medicina del Sonno della Harvard Medical School e autore corrispondente dello studio. “Ma non ne eravamo sicuri.”
Isolare il circuito dell'ossitocina
Mahoney afferma che il team si è concentrato sull'ossitocina perché anni di ricerca avevano già stabilito il suo ruolo nel comportamento sociale. Precedenti studi avevano anche identificato neuroni sensibili all’ossitocina nell’amigdala, una regione del cervello già implicata nella regolazione del tono muscolare.
Il primo passo è stato determinare se l’interazione sociale effettivamente aumentasse la cataplessia nel modello murino. Il team ha sviluppato un test di isolamento sociale e riunificazione, separando brevemente i topi dai loro compagni di cucciolata prima di riunirli.
Quando i topi venivano riuniti, la cataplessia aumentava rispetto al periodo basale. Gli esperimenti di controllo hanno escluso altre spiegazioni, tra cui la novità, l’eccitazione generale e lo stress derivante da manipolazioni ripetute, dimostrando che l’interazione sociale stessa stava guidando l’aumento della cataplessia.
Successivamente, il team ha testato se l’ossitocina fosse effettivamente responsabile utilizzando un antagonista del recettore dell’ossitocina per bloccare la segnalazione dell’ossitocina. In effetti, questo ha evitato la cataplessia innescata socialmente durante i test di riunificazione. “Bloccando l’ossitocina, potremmo prevenire l’aumento della cataplessia”, dice Mahoney.
Il team ha poi testato l’approccio opposto, somministrando ai topi un agonista del recettore dell’ossitocina (carbetocina). La somministrazione dell'agonista ha aumentato sia la quantità di tempo trascorso dai topi in cataplessia sia il numero di episodi di cataplessia rispetto a un controllo salino.
Mappatura del percorso neuronale
Scoprire che era coinvolta l’ossitocina lasciava ancora una domanda importante: dove agiva nel cervello? Il team si è concentrato sui neuroni produttori di ossitocina che si proiettano dal nucleo paraventricolare del cervello all'amigdala centrale, una regione già collegata alla cataplessia. La stimolazione di quelle terminazioni nervose ha aumentato la cataplessia nei topi.
I ricercatori volevano anche sapere se la segnalazione dell’ossitocina nell’amigdala centrale aumenta naturalmente prima di un episodio di cataplessia. Hanno impiantato un sensore di ossitocina nell’amigdala centrale e hanno registrato l’attività utilizzando la fotometria delle fibre. Il segnale dell’ossitocina tipicamente aumentava appena prima dell’inizio della cataplessia provocata socialmente. In 20 dei 34 attacchi registrati, il contatto sociale è avvenuto entro 24 secondi prima dell'inizio dell'episodio.
Piuttosto che scoprire un percorso completamente nuovo, Mahoney afferma che il contributo del team alla conoscenza del circuito della cataplessia sta nell'identificare gli specifici neuroni sensibili all'ossitocina all'interno di un circuito più ampio che era già stato collegato alla cataplessia.
“Abbiamo approfondito ancora di più una sottopopolazione, cercando di comprendere i neuroni sensibili all'ossitocina all'interno di quella popolazione inibitoria più ampia”, afferma Mahoney. “Stiamo contribuendo al percorso con la specificità dei neuroni sensibili all’ossitocina”.
La mappatura dei circuiti effettuata dal team ha mostrato che questi neuroni sensibili all'ossitocina spengono i neuroni del tronco cerebrale che normalmente sopprimono l'atonia muscolare. In effetti, la disattivazione di quel percorso protettivo consente il verificarsi della cataplessia.
Circuiti di ricompensa sovrapposti
I ricercatori volevano poi sapere se il circuito appena identificato rispondeva solo all’interazione sociale o a esperienze gratificanti in modo più ampio. Per scoprirlo, hanno dato ai topi del cioccolato al latte.
Il cioccolato ha reclutato lo stesso percorso ossitocina-amigdala e ha innescato la cataplessia. “Gli stimoli gratificanti o motivanti attingono a circuiti neuronali simili o uguali”, afferma Mahoney.
Il team voleva anche sapere se l’attivazione di quei neuroni fosse gratificante per i topi. Utilizzando un test di preferenza del luogo in tempo reale, hanno scoperto che i topi preferivano costantemente la camera in cui venivano stimolati quei neuroni.
Mahoney afferma che i risultati non significano necessariamente che il cioccolato e l'interazione sociale attivino popolazioni identiche di neuroni. Potrebbero essere coinvolti altri neuroni non ancora identificati. Tuttavia, i risultati suggeriscono che entrambi i tipi di esperienze gratificanti reclutano percorsi simili sensibili all’ossitocina.
“Poiché l'interazione sociale è positiva, e che si tratti di un regalo o di qualche altro stimolo gratificante, è più probabile che seguano percorsi simili”, afferma Mahoney.
Sebbene il cibo non sia un fattore scatenante comune per le persone affette da narcolessia di tipo 1, Mahoney osserva che nei casi più gravi, esperienze altamente gratificanti, incluso il cibo, possono occasionalmente portare alla cataplessia.
Implicazioni terapeutiche
I risultati sollevano anche una domanda importante: questo percorso potrebbe diventare un obiettivo terapeutico?
Sebbene il blocco della segnalazione dell'ossitocina abbia ridotto la cataplessia nel modello murino, Mahoney afferma che non vorrebbe bloccare l'ossitocina stessa nelle persone. Poiché il neuropeptide svolge un ruolo così importante nell’elaborazione emotiva e nel legame sociale, ciò potrebbe creare effetti collaterali indesiderati.
“Non vuoi interrompere il normale comportamento umano o le normali interazioni sociali con nessuno di questi trattamenti mirati”, dice Mahoney. “Potresti potenzialmente limitare i benefici dell’interazione sociale, cosa che non vorremmo affatto fare”.
Invece, Mahoney afferma che l’obiettivo è comprendere meglio gli stessi neuroni sensibili all’ossitocina. Identificando i marcatori biologici di quelle cellule, i ricercatori sperano di identificare altre caratteristiche di quei neuroni che potrebbero eventualmente fungere da bersagli terapeutici.
“Forse esiste un bersaglio alternativo diverso dal recettore dell'ossitocina”, afferma Mahoney. “Forse c'è qualcos'altro lì dentro che potremmo prendere di mira e che consentirebbe un comportamento normale ma sopprimerebbe la cataplessia.”
Tradurre questi risultati alle persone sarà molto più difficile. Mahoney afferma che i ricercatori non possono osservare direttamente questi stessi circuiti neurali nelle persone viventi. Per ora, sono in gran parte limitati alle tecniche di imaging, come la risonanza magnetica funzionale, per determinare se le stesse regioni del cervello si attivano durante la cataplessia.
Mahoney afferma che il suo prossimo passo sarà garantire i finanziamenti per continuare a studiare questi neuroni sensibili all'ossitocina nella speranza di identificare questi bersagli terapeutici alternativi.
Varianze inattese nelle femmine giovani
Una scoperta ha sorpreso Mahoney. Durante i test comportamentali, i topi femmine giovani hanno sperimentato una cataplessia sostanzialmente maggiore rispetto a qualsiasi altro gruppo, compresi sia topi adulti che maschi giovani: circa il doppio degli episodi rispetto agli altri gruppi, e le loro risposte erano considerevolmente più variabili, secondo la stima di Mahoney.
Anche se lo studio non è stato progettato per indagare sulle differenze sessuali, Mahoney afferma che la scoperta solleva interrogativi sulla possibilità che i cambiamenti dello sviluppo possano influenzare la suscettibilità alla cataplessia.
“Forse è solo la natura giovanile”, dice Mahoney. “Forse si sta sviluppando qualcosa nel cervello, il che rende le femmine più propense ad avere più cataplessia.”
Nota che relativamente poche ricerche hanno esplorato se la gravità dei sintomi differisce in base al sesso nelle persone con narcolessia, suggerendo che l'osservazione potrebbe giustificare ulteriori studi.
Convalidare l'esperienza del paziente
Per Mahoney, uno dei contributi più importanti dello studio è fornire una spiegazione biologica a qualcosa che le persone affette da narcolessia descrivono da anni: perché le interazioni sociali positive possono innescare la cataplessia.
Piuttosto che limitarsi a descrivere lo schema, afferma che i risultati identificano un circuito fisico del cervello che aiuta a spiegare come le esperienze sociali gratificanti possano portare all’atonia muscolare.
“È un circuito fisico, che è difficile per i pazienti riuscire ad affrontare in questo momento”, dice Mahoney.
Ciò, afferma, sottolinea un messaggio importante sia per i pazienti che per i medici.
“I loro sintomi sono validi e dobbiamo aiutarli a vivere una vita quanto più normale possibile aiutandoli a sviluppare terapie per affrontarli”, afferma Mahoney.
Riferimenti
- Overeem S, van Nues SJ, van der Zande WL, et al. Le caratteristiche cliniche della cataplessia: uno studio su questionario in pazienti con narcolessia con e senza deficit di ipocretina-1. Dormi Med. 2011;12(1):12-8.
- Mahoney CE, De Luca R, Joyal AA, et al. L’ossitocina promuove la cataplessia innescata socialmente. . Pubblicato online il 14 luglio 2026.
